Des avancées prometteuses pour la recherche sur la Lymphohistiocytose familiale (LHF)

Rencontre avec Geneviève de Saint Basile, Directrice de recherche émérite à l’INSERM, et Fernando Sepulveda, Directeur de recherche au CNRS.

Propos recueillis par Shemine Asmina, Présidente de l’Association LHF Espoir.

Votre équipe mène des recherches sur la LHF depuis plus de 20 ans. En quoi consiste cette maladie  ?

La Lymphohistiocytose familiale (LHF) est une maladie génétique rare mais très sévère qui se manifeste par une réponse immunitaire exagérée et altérée. Chez les patients, lorsqu’un virus entre dans l’organisme, les lymphocytes T qui ont pour rôle de tuer les cellules infectées par un virus, n’assurent plus correctement cette fonction de défense. La maladie se caractérise alors par une fièvre persistante, une fatigue et une irritabilité, accompagnées d’une augmentation de volume du foie et de la rate, et parfois de troubles neurologiques qui peuvent apparaître tout de suite ou dans un deuxième temps. Biologiquement, la maladie se caractérise par une diminution du nombre de cellules dans le sang, des anomalies au niveau du foie et une inflammation persistante.

Beaucoup des causes génétiques identifiées, en particulier par notre équipe, affectent des gènes dont la fonction est nécessaire à l’activité cytotoxique des lymphocytes. Cette fonction est utilisée pour tuer dans l’organisme, les cellules infectées (virus/bactéries). D’autres causes de LHF indépendante de la fonction cytotoxique existent.

L’association LHF Espoir et la Fondation Groupama vous soutiennent pour un projet de recherche. En quoi consiste-t-il ?

Le projet que nous menons vise à mieux caractériser les causes et des mécanismes à l’origine de ces autres formes de LHF (indépendantes de la fonction cytotoxique).

Nous avons pour cela mené plusieurs travaux de recherche :

• Mise en place d’un modèle expérimental pour mieux comprendre les mécanismes par lesquels une anomalie de la molécule TIM-3 conduit à une LHF ;
• Recherche de nouvelles causes génétiques de la LHF ;
• Compréhension de la variabilité de l’expression de la maladie en la corrélant au type de mutations identifiées et aux conséquences fonctionnelles des anomalies génétiques identifiées

Comment expliquez-vous le lien entre la molécule TIM-3 et la LHF ?

Nous avons récemment montré que TIM-3 était une cause de LHF indépendante de la cytotoxicité.  TIM-3 est aussi une molécule ciblée en immunothérapie des cancers.

Nous avons développé un modèle expérimental chez la souris pour mieux comprendre comment des anomalies génétiques de TIM-3 pouvaient conduire à une LHF.  Nous avons obtenu une lignée de souris portant la même anomalie génétique dans TIM-3 que celle identifiée chez les patients développant une LHF. Puis nous avons défini des conditions expérimentales qui permettent de reproduire chez ces souris génétiquement modifiées la pathologie humaine.

Afin de mieux cibler les cellules du sang jouant un rôle prépondérant dans la pathologie, nous avons comparé l’expression différentielle des gènes de cellules de patients et celles de sujets contrôle. Les premiers résultats suggèrent un rôle important joué par les cellules de types monocytaires.

En quoi vos travaux de recherche permettent-ils d’identifier de nouvelles causes génétiques ?

Nous avons déjà identifié que la LHF est causée par des mutations dans quatre gènes qui régulent la cytotoxicité : Munc 13-4, Perforine, Munc 18-2 et Syntaxine 11. Un des objectifs du projet que nous venons de terminer était d’évaluer l’étendue de la variabilité de l’expression de la maladie chez les patients et de la corréler avec le type de mutation identifiée.

Une première étude, soutenue en particulier par LHF Espoir, nous avait permis d’identifier chez quelques patients adultes présentant une pathologie inflammatoire strictement neurologique, des mutations dans les gènes régulant la cytotoxicité. Au cours de ce projet, nous avons pu recruter plus de 50 sujets adultes présentant une pathologie essentiellement neurologique et identifier, dans plus de 20% des cas, des mutations dans le gène de la perforine. Nous avons montré que ces mutations diminuent en partie l’expression de la perforine dans les lymphocytes.

D’autre part, la recherche d’autres causes génétiques est en cours chez sept nouveaux patients par une approche de séquençage haut débit.

Quel impact le soutien de l’association LHF Espoir et de la Fondation Groupama a-t-il eu sur les travaux de votre équipe ?

Ce soutien de l’association LHF Espoir et de la Fondation Groupama a eu un effet levier pour le financement de la suite du projet  » LHF et TIM-3  » qui a été attribué par l’Agence Nationale de la recherche (ANR).