L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie rare caractérisée par une élévation anormale de la pression dans les artères pulmonaires, causée par leur obstruction progressive. Cette situation impose une surcharge chronique au ventricule droit, qui finit par s’épuiser, entraînant une insuffisance cardiaque droite. Cette défaillance est aujourd’hui la principale cause de mortalité chez les patients atteints d’HTAP.
Malgré les progrès thérapeutiques réalisés ces dernières décennies, la mortalité reste élevée (jusqu’à 55 % à trois ans), et la transplantation pulmonaire demeure souvent la seule solution pour les cas les plus avancés.
Pourquoi Orai1 ?
Le projet du Dr F.Antigny, chercheur au sein de l’Hôpital Marie Lannelongue, explore une piste thérapeutique originale : l’inhibition pharmacologique du canal calcique Orai1, dont le dysfonctionnement est observé chez les patients atteints d’HTAP. Ce canal joue un rôle clé dans la régulation du calcium intracellulaire, essentiel au bon fonctionnement des cellules cardiaques et vasculaires.
Les travaux préliminaires ont montré que bloquer Orai1 permettrait non seulement de réduire les anomalies vasculaires pulmonaires, mais aussi de préserver la fonction du ventricule droit.
Cette double action ouvre la voie à une thérapie multi-organe, capable de cibler à la fois les vaisseaux pulmonaires et le cœur.
Les étapes du projet
Le projet vise à établir des bases précliniques solides pour valider l’intérêt thérapeutique de l’inhibition d’Orai1 dans l’insuffisance ventriculaire droite.
Les étapes clés incluent :
- L’évaluation du bénéfice thérapeutique en complément des traitements standards de l’HTAP
- L’analyse de l’innocuité cardiaque de l’inhibition d’Orai1
- L’étude des effets in vivo dans des modèles expérimentaux
- L’identification des effets cellulaires sur les cellules humaines impliquées dans le remodelage vasculaire
- L’exploration de la signalisation associée à STIM1L, une protéine partenaire d’Orai1.
Grâce à une collaboration avec la start-up américaine Calcimedica®, deux inhibiteurs d’Orai1 sont déjà disponibles, dont Auxora™, qui pourrait être repositionné pour des essais cliniques dans le traitement de l’insuffisance ventriculaire droite.
En soutenant pendant deux ans les travaux du Dr Fabrice Antigny, la Fondation Groupama permettra à l’équipe de recherche de franchir une étape essentielle du projet : l’évaluation de l’innocuité cardiaque.